在早期阶段，每个干细胞都面临着决定性的选择。例如，在皮肤发育过程中，胚胎表皮一开始只有一层表皮祖细胞。这些细胞必须决定是转化为成熟的表皮细胞，还是选择成为毛囊细胞。这一关键决定被称为命运转换，由名为 SOX9 的转录因子调控。当 SOX9 在祖细胞中表达时，会导致毛囊细胞的发育。如果它不存在，细胞就会发育成表皮细胞。

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但 SOX9 也有阴暗的一面，因为它与全球一些最致命的癌症有关，如肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌。就皮肤而言，某些异常的成体表皮干细胞可能会意外地激活SOX9，不管它们选择的是哪种途径--而且永远不会关闭，从而启动一个最终激活癌基因的过程。

科学家们从未完全理解这种注定的结果是如何在分子水平上发生的。但现在，洛克菲勒研究人员揭示了这一恶性转折背后的机制。原来，SOX9 属于一类特殊的蛋白质，能够控制遗传信息从 DNA 到 mRNA 的传递。这意味着它有能力撬开遗传物质的密封袋，与其中先前沉默的基因结合，并激活它们。他们将研究结果发表在《自然-细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

罗宾-切默斯-纽斯汀哺乳动物细胞生物学与发育实验室负责人伊莱恩-福克斯说：\"我们的发现为了解癌症如何破坏干细胞精心调整的决策过程，从而使其无法制造正常组织提供了新的见解。它还揭示了作为潜在治疗靶点的新的 SOX9 激活基因\"。

基因表达的稀有钥匙

我们的基因组并不是一本打开的书。事实上，它更像是一个图书馆，里面藏着几十亿本书，但大部分都被锁起来了--大部分遗传物质实际上都沉寂在非编码的、被组蛋白紧密结合的DNA包中，处于封闭状态。DNA 和组蛋白共同构成了所谓的封闭染色质。转录蛋白或转录因子无法访问被包裹在这种封闭物质中的基因，而这些转录蛋白或转录因子可以帮助表达其中的基因。

表皮中由 SOX9 诱导的类似基底细胞癌的病变（绿色）。红色为异常分化，蓝色为细胞核。图片来源：杨义浩，富克斯实验室

但有一些罕见的关键因素并不只是转录因子。这些\"先锋因子\"可以打开这些基因包。它们拥有窥视封闭染色质内部并识别其中结合位点的超能力。然后，它们会招募其他转录因子，帮助它们撬开封闭的染色质，并与核糖体上的受体位点结合，从而对染色质进行重新编程，激活新基因。

这通常发生在发育的早期阶段，此时干细胞的命运尚未确定。在成人皮肤中，SOX9通常与维持成人毛囊干细胞的身份有关。在成人表皮干细胞中，它通常受到抑制。但基底细胞和鳞状细胞癌的情况并非如此。

该研究的第一作者杨一浩说：\"在疾病背景下，SOX9在成体表皮干细胞中被重新激活。\"这一过程如何逐步展开一直是未知数。\"体外重编程发生得非常快--不到48小时。在如此短的时间窗口内，很难很好地解决事件发生的顺序问题。

SOX9交换

为了找出答案，研究人员设计了含有SOX9拷贝的小鼠，当给小鼠喂食强力霉素（一种诱导转基因SOX9的药物）时，SOX9拷贝可以在小鼠的成体表皮干细胞中被激活。

福克斯解释说：\"在成体组织中，胚胎发生时很容易做出的选择会被严格抑制，这样成体干细胞就会坚持完成其专门任务。\"

然而，释放SOX9被证明是一个强有力的影响因素，可逐步将表皮干细胞重编程为新的命运。杨说：\"仅通过表达单一的SOX9转录因子，我们就能在第六周诱导出基底细胞癌样结构。到第12周时，我们开始看到类似人类基底细胞癌的病变。\"

与此同时，他们还跟踪了幕后的表观遗传过程。在头两周，SOX9关闭了表皮干细胞基因。它们逆转了正常状态，开始开启毛囊干细胞基因。

研究人员在寻找机制时发现，为了实现这种命运转换，SOX9从活跃的表皮基因中劫持了核机制，并将这些偷来的设备带到了沉默的毛囊基因中。然后，它又利用其他转录因子撬开封闭的染色质，与其中的沉默基因结合，开启它们。

福克斯说：\"当SOX9不能被调控时，干细胞就不能制造毛发，而是不断增殖并激活几种新的转录因子，最终导致基底细胞癌状态。\"

杨说，这种复杂的身份来回转换之所以可能，是因为SOX9是一种先驱因子。只有先驱因子才有能力进入封闭的染色质。

由于SOX9在全球许多最致命的癌症中过于活跃，研究人员希望找到干预它在这些细胞增殖中的作用的方法。Fuchs说：\"通过确定SOX9的相互作用蛋白及其靶基因在恶性肿瘤过程中的变化，我们希望能在发现治疗这些癌症的新药靶点方面取得进展。\"